Aħbarijiet

REVIŻJONI MINI

L-imbiegħed kontra l-kanċer: kanċer universali biss markaturi

Chengchen Qian1, Xiaolong Zou2, Wei Li1,3, Yinshan Li4, Wenqiang Yu5

1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Shanghai 200233, iċ-Ċina;2 Dipartiment tal-Kirurġija Ġenerali, l-Ewwel Sptar Affiljat ta 'Harbin Medical University, Harbin 150001, iċ-Ċina;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, iċ-Ċina;4 Isptar tal-Poplu tar-Reġjun Awtonomu Ningxia Hui, Ningxia Medical University, Yinchuan 750002, iċ-Ċina;5Shanghai Public Health Clinical Centre & Department of General Surgery, Huashan Hospital & Cancer Metastasis Institute & Laboratory of RNA Epigenetics, Institutes of Biomedical Sciences, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, Ċina

ASTRATT

Il-kanċer huwa l-kawża ewlenija tal-mewt madwar id-dinja.L-iskoperta bikrija tal-kanċer tista' tnaqqas il-mortalità tat-tipi kollha ta' kanċer;madankollu, bijomarkaturi effettivi ta 'detezzjoni bikrija huma neqsin għal ħafna tipi ta' kanċer.Il-metilazzjoni tad-DNA dejjem kienet mira ewlenija ta 'interess minħabba li l-metilazzjoni tad-DNA normalment isseħħ qabel bidliet ġenetiċi oħra li jistgħu jinstabu.Waqt l-investigazzjoni tal-karatteristiċi komuni tal-kanċer bl-użu ta 'sekwenzjar ġdid ta' pożizzjonament gwida għall-metilazzjoni tad-DNA, ħarġu serje ta 'markers universali tal-kanċer biss (UCOMs) bħala kandidati b'saħħithom għal skoperta bikrija effettiva u preċiża tal-kanċer.Filwaqt li l-valur kliniku tal-bijomarkaturi tal-kanċer attwali jitnaqqas b'sensittività baxxa u/jew speċifiċità baxxa, il-karatteristiċi uniċi tal-UCOMs jiżguraw riżultati klinikament sinifikanti.Il-validazzjoni tal-potenzjal kliniku tal-UCOMs f'kanċer tal-pulmun, ċervikali, endometrijali u uroteljali tkompli tappoġġja l-applikazzjoni tal-UCOMs f'diversi tipi ta' kanċer u diversi xenarji kliniċi.Fil-fatt, l-applikazzjonijiet tal-UCOMs bħalissa qegħdin taħt investigazzjoni attiva b'valutazzjoni ulterjuri fl-iskoperta bikrija tal-kanċer, dijanjosi awżiljarja, effikaċja tat-trattament, u monitoraġġ tar-rikorrenza.Il-mekkaniżmi molekulari li bihom l-UCOMs jiskopru l-kanċer huma s-suġġetti importanti li jmiss li għandhom jiġu investigati.L-applikazzjoni tal-UCOMs f'xenarji tad-dinja reali teħtieġ ukoll implimentazzjoni u rfinar.

KLIEM EWLENIN

Sejbien tal-kanċer;screening tal-kanċer;metilazzjoni tad-DNA;epiġenetika tal-kanċer;bijomarkaturi tal-kanċer

Għaliex għandna bżonn urġenti ġodda bijomarkaturi?

Wara l-ġlieda kontra l-kanċer għal aktar minn seklu, il-kanċer għadu l-aktar theddida bijoloġika letali għall-umanità.Il-kanċer jibqa' tħassib globali għas-saħħa bi 19.3 miljun każ ġdid u kważi 10 miljun mewta stmati fl-20201. Fl-2020 ġie djanjostikat madwar 4.6 miljun każ ġdid ta' kanċer fiċ-Ċina, li jammontaw għal 23.7% tal-każijiet ġodda tal-kanċer globalment skont GLOBOCAN1.Barra minn hekk, madwar 3 miljun mewt ġew attribwiti għall-kanċer fiċ-Ċina fl-2020, li kienu 30 % tal-imwiet globali relatati mal-kanċer1.Din l-istatistika indikat li ċ-Ċina tinsab fl-ewwel post fl-inċidenza u r-rata ta 'mortalità tal-kanċer.Barra minn hekk, ir-rata ta 'sopravivenza tal-kanċer ta' 5 snin hija 40.5%, li hija 1.5 darbiet inqas mir-rata ta 'sopravivenza ta' 5 snin fl-Istati Uniti2,3.Is-sopravivenza komparattivament aktar baxxa u r-rati ogħla ta 'mortalità fiċ-Ċina milli f'pajjiżi b'indiċi ogħla ta' żvilupp uman jissuġġerixxu li hija meħtieġa b'mod urġenti sistema ta 'prevenzjoni u sorveljanza tal-kanċer effiċjenti u kosteffettiva.L-iskoperta bikrija tal-kanċer hija waħda mill-aktar elementi kritiċi fis-sistema tal-kura tas-saħħa.L-iskoperta bikrija tal-kanċer tista' ttejjeb il-pronjosi u s-sopravivenza fi stadju bikri fi kważi kull tip ta' kanċer4.Strateġiji ta 'screening b'suċċess wasslu għal tnaqqis sinifikanti fl-inċidenza u r-rati ta' mortalità tal-kanċer ċervikali, tas-sider, tal-kolorektum u tal-prostata.

Biex jinkiseb skoperta bikrija tal-kanċer, madankollu, mhix biċċa xogħol faċli.L-investigazzjoni tal-bijoloġija u l-pronjosi tal-kanċer bikri, l-identifikazzjoni u l-validazzjoni ta’ bijomarkaturi affidabbli ta’ skoperta bikrija, u l-iżvilupp ta’ teknoloġiji ta’ skoperta bikrija aċċessibbli u preċiżi dejjem kienu l-akbar ostakli fil-proċess4.Sejbien preċiż tal-kanċer jista 'jiddistingwi leżjonijiet beninni minn malinni, li jgħin biex jiġu evitati proċeduri mhux meħtieġa u jiffaċilita aktar ġestjoni tal-mard.L-istrateġiji attwali ta' skoperta bikrija jinkludu bijopsiji bbażati fuq endoskopju, immaġini mediċi, ċitoloġija, immunoassays, u testijiet tal-bijomarkaturi5-7.Billi huma intrużivi u għaljin, il-bijopsiji bbażati fuq l-endoskopju jġorru piż intrinsikament tqil bħala proċedura medika ewlenija li tiddependi fuq persunal professjonali.Bħaċ-ċitoloġija, iż-żewġ metodi ta' screening jiddependu fuq professjonisti mediċi u huma bbażati fuq ġudizzju personali bi prestazzjoni li hija 'l bogħod mill-ideali8.B'kuntrast, l-immunoassays huma ineżatti ħafna, minħabba r-rati għoljin ta 'pożittivi foloz.L-immaġini mediċi, bħala tattika ta 'screening, teħtieġ tagħmir għali u tekniċi speċjalizzati.Għalhekk, l-immaġini mediċi hija estremament limitata minħabba l-aċċessibbiltà baxxa.Għal dawn ir-raġunijiet kollha, il-bijomarkaturi jidhru li huma għażla aħjar għall-iskoperta bikrija tal-kanċer.

Korrispondenza lil: Yinshan Li u Wenqiang Yu

Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn

ID ORCID: https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 u

https://orcid.org/0000-0001-9920-1133

Irċieva fit-22 ta’ Awwissu, 2023;aċċettat fit-12 ta’ Ottubru 2023;

ippubblikat online fit-28 ta’ Novembru, 2023.

Disponibbli fuq www.cancerbiomed.org

Attribution-NonCommercial 4.0 Liċenzja Internazzjonali

Il-bijomarkaturi bħalissa huma kkategorizzati bħala proteini, markaturi ta' mutazzjoni tad-DNA, markaturi epiġenetiċi, anormalitajiet kromosomali, markaturi RNA derivati direttament minn tumuri, jew frammenti ta' tumuri miksuba indirettament minn fluwidi tal-ġisem.Markers tal-proteini huma l-bijomarkaturi l-aktar applikati fl-iskrining u d-dijanjosi tal-kanċer.Il-bijomarkaturi tal-proteini, bħala bijomarkaturi tal-iskrinjar, huma limitati mit-tendenza li jiġu affettwati minn leżjonijiet beninni, li jwassal għal dijanjosi żejda u trattament żejjed, kif ġie rrappurtat għall-α-fetoprotein u l-antiġen speċifiku għall-prostata (PSA)9,10.Markers RNA jinkludu mudelli ta 'espressjoni ġenetika u markaturi RNA mhux kodifikanti oħra. Taħlita ta' markaturi RNA ta 'espressjoni ġenetika tista' tiġi skoperta bl-użu ta 'kampjuni ta' awrina, li s-sensittività tagħhom kienet 'il bogħod milli sodisfaċenti (60%) għal tumuri primarji, u li l-iskoperta tagħhom tista' jiġu affettwati min-natura ta' degradazzjoni faċli tal-RNA fl-ambjent normali11.Markers ġenetiċi u epiġenetiċi t-tnejn jiffaċċjaw il-problema tal-prevalenza fit-tumuri u l-limitazzjoni għat-tipi tal-kanċer.

Il-metilazzjoni tad-DNA kienet kandidat b'saħħtu bħala bijomarkatur ta' skoperta bikrija minn meta Feinberg ingħaqdet għall-ewwel mal-kanċer fl-198312. L-aberrazzjonijiet tal-metilazzjoni tad-DNA huma osservati fl-istadji kollha tal-kanċer, kmieni kemm fl-istadju ta' qabel il-kanċer.L-ipermetilazzjoni tad-DNA aberranti normalment isseħħ fuq il-gżejjer CpG fil-promoturi tal-ġeni biex jikkontrobattu s-soppressori tat-tumur13,14.Studji ssuġġerew ukoll li l-ipermetilazzjoni tad-DNA anormali tidħol fir-regolazzjoni 'l fuq tar-regolaturi tal-iżvilupp15.Il-wied tal-metilazzjoni tad-DNA, li huwa komunement assoċjat ma 'regolaturi tal-iżvilupp u kanċers ipermetilati, jista' jaqleb il-mod ta 'espressjoni tal-ġeni għal mod aktar stabbli dipendenti fuq il-metilazzjoni tad-DNA u jnaqqas il-konnessjoni ma' histone methylated H3K27me3 u proteini polycomb assoċjati16,17.

Fost in-numru kbir ta 'markaturi tal-metilazzjoni tad-DNA ppubblikati, bosta ddebuttaw b'suċċess fis-suq;madankollu, il-markers kurrenti tal-metilazzjoni tad-DNA u l-pannelli dijanjostiċi kummerċjalizzati għad iridu jiftħu bis-sħiħ il-potenzjal ta’ skoperta bikrija tal-kanċer għal diversi raġunijiet18.Filwaqt li l-aktar juru prestazzjoni aċċettabbli bl-użu ta 'informazzjoni tad-database, dawn il-bijomarkaturi normalment iwettqu inqas idealment fid-dinja reali minħabba l-fatt li kampjuni tad-dinja reali ħafna drabi huma aktar kumplessi u mhux rappreżentattivi daqs dawk magħżula fid-databases.Id-detezzjoni bikrija tal-metilazzjoni multi-kanċer ibbażata fuq is-sekwenzjar tal-ġenerazzjoni li jmiss intweriet li għandha sempliċi sensittività ta' 16.8% u 40.4% f'kanċers ta' stadju I u II, rispettivament19.Testijiet ta' skoperta bikrija jeħtieġu stabbiltà akbar u bijomarkaturi aktar preċiżi.

Skoperta ta' markatur universali biss tal-kanċer (UCOM) bl-użu ta' sekwenzar ta' pożizzjonament gwida (GPS)

Minkejja għexieren ta 'snin ta' riċerka dwar il-kanċer, prevenzjoni u trattament sodisfaċenti ma ġewx realizzati.Jeħtieġu metodoloġiji ġodda biex ir-riċerkaturi jkunu jistgħu jevalwaw il-kanċer bir-reqqa.Matul l-aħħar 23 sena, 6 karatteristiċi tal-kanċer, bħall-evitar tal-apoptożi, l-invażjoni tat-tessuti u l-metastasi, eċċ., Ġew estiżi għal 14 billi nkludew karatteristiċi bħal riprogrammazzjoni epiġenetika mhux mutazzjonali u mikrobijomi polimorfiċi20,21.Hekk kif jiġu żvelati aktar dettalji li jinvolvu l-kanċer, aktar perspettivi jiġu introdotti fir-riċerka dwar il-kanċer.Ir-riċerka tal-kanċer gradwalment daħlet f'era ġdida f'żewġ direzzjonijiet (komunalità u individwalità).Bl-iżvilupp tal-onkoloġija ta’ preċiżjoni f’dawn l-aħħar snin, il-fokus tar-riċerka dwar il-kanċer qed ixxaqleb lejn terapija mmirata individwalizzata u l-eteroġeneità tal-kanċer22.Għalhekk, bijomarkaturi tal-kanċer identifikati reċentement iffokaw prinċipalment fuq tipi speċifiċi ta 'kanċer, bħal PAX6 kanċer ċervikali23 u BMP3 għall-kanċer tal-kolorektum24.Il-prestazzjoni ta 'dawn il-bijomarkaturi speċifiċi għal tipi ta' kanċer tvarja, iżda għadu mhux possibbli għal individwi suxxettibbli li jgħaddu minn screening għall-kanċers kollha simultanjament minħabba l-limitazzjoni tal-akkwist tal-kampjun bijoloġiku u l-ispiża għolja.Ikun ideali jekk nistgħu nidentifikaw bijomarkatur wieħed u robust li huwa effettiv għat-tipi kollha ta 'kanċer fi stadju bikri.

Biex jintlaħaq għan ideali bħal dan, irid jintgħażel kandidat aħjar ta' bijomarkatur mil-lista ta' tipi ta' bijomarkaturi potenzjali.L-aberrazzjonijiet tal-metilazzjoni tad-DNA, fost il-profili ġenetiċi u epiġenetiċi kollha, huma magħrufa li huma relatati mal-kanċer u huma wħud mill-aktar anormalitajiet bikrija, jekk mhux l-ewwel, relatati mal-kanċer li jseħħu kronoloġikament.L-investigazzjoni tal-metilazzjoni tad-DNA bdiet kmieni, iżda ġiet imfixkla min-nuqqas ta 'metodi ta' riċerka.Fost 28 miljun sit CpG methylated potenzjali fil-ġenoma, għandu jiġi skopert numru maniġġabbli u allinjat mal-ġenoma biex tifhem aħjar it-tumoreġenesi.Is-sekwenzjar tal-bisulfite tal-ġenoma kollu (WGBS), li huwa meqjus bħala l-istandard tad-deheb tas-sekwenzjar tal-metilazzjoni tad-DNA, jista’ jkopri biss 50% tas-Cs fiċ-ċelloli tal-kanċer minħabba n-natura tat-trattament tal-bisulfite li jkisser il-frammenti tad-DNA u jbaxxi l-kumplessità tal-ġenoma matul it-trasformazzjoni ta 'Cs-to-Ts25.Metodi oħra, bħal ċipep 450k, ikopru biss 1.6% tal-metilazzjoni tal-ġenoma.Ibbażat fuq dejta ta’ 450k, panel ta’ detezzjoni tal-metilazzjoni tad-DNA għandu sensittività ta’ 35.4% għal 6 tipi ta’ kanċers ta’ stadju I26.Limitazzjonijiet ta 'tipi ta' kanċer, prestazzjoni fqira, u storbju iġġenerat minn metodi ta 'skoperta fil-proċess analitiku saru l-akbar ostakli għall-pannelli ta' skoperta ta 'kanċer pan.

Biex ninvestigaw aħjar ix-xejriet epiġenetiċi taċ-ċelluli waqt it-tumuriġenesi u l-metastasi, żviluppajna GPS uniku għall-iskoperta tal-metilazzjoni tad-DNA madwar il-ġenoma kollu, li jkopri sa 96% tas-siti CpG f'0.4 biljun qari25.Il-GPS huwa metodu ta’ sekwenzar bilaterali li juża tarf 3′ ta’ framment tad-DNA ta’ methyl-cytosines mhux konvertibbli wara trattament bisulfite li jiggwida l-allinjament tal-kalkolu tal-metilazzjoni tad-DNA tat-tarf 5′ permezz ta’ sekwenzar ta’ par-end (Figura 1)25.Il-linja gwida metil-ċitosina, li taġixxi bħala linja mudell, tgħin fl-allinjament tar-reġjun ta 'GC għoli li jirkupra l-aktar data ta' sekwenzar abbandunata fil-WGBS tradizzjonali.Il-karatteristika ta 'kopertura għolja tal-GPS tipprovdi ammont enormi ta' informazzjoni dwar il-metilazzjoni tad-DNA, li tippermettilna neżaminaw profili ta 'metilazzjoni tal-kanċer b'riżoluzzjoni konsiderevolment ogħla f'reġjuni li qabel ma kinux investigati biżżejjed.

Il-GPS jagħtina għodda qawwija biex ninvestigaw l-omoġeneità tal-kanċer, li tista’ tissimplifika bil-kbir ir-riċerka dwar il-kanċer u potenzjalment issib spjegazzjoni universali għat-tumoriġenesi u l-metastasi.Waqt l-analiżi tad-dejta tal-GPS tal-linji taċ-ċelluli tal-kanċer, ta 'spiss iltaqa' ma 'fenomenu uniku.Kien hemm numru ta 'reġjuni li dehru li kienu anormalment ipermetilati f'diversi tipi ta' kampjuni tal-kanċer.Din is-sejba mhux mistennija sussegwentement ġiet ivvalidata biex isservi bħala UCOMs.Ġew analizzati aktar minn 7,000 kampjun minn 17-il tip ta’ kanċer fid-database The Cancer Genome Atlas (TCGA), li fosthom identifikajna l-ewwel UCOM, HIST1H4F, ġene relatat mal-histone li huwa ipermetilat fit-tipi kollha ta’ kanċer27.Serje ta' UCOMs imbagħad instabu u vvalidati fid-database TCGA, fid-database Gene Expression Omnibus (GEO), u kampjuni kliniċi tad-dinja reali.Minn issa, HIST1H4F, PCDHGB7, u SIX6 instabu u vvalidati bħala UCOMs.L-iskoperta mhux mistennija ta 'UCOMs toffri tweġiba qawwija għall-ħtieġa għal skoperta bikrija tal-kanċer.UCOMs jipprovdu soluzzjoni għall-iskoperta ta 'markatur wieħed ta' kanċer multipli.

Karatteristiċi tal-UCOMs

Mal-validazzjoni, l-UCOMs intwerew li juru erba' karatteristiċi ewlenin li jippermettu lill-UCOMs jaqbżu l-effikaċja tal-bijomarkaturi attwali (Figura 2).

Uniku għall-malinn

L-UCOMs huma uniċi għal leżjonijiet kanċeroġeni jew pre-kanċerożi u mhumiex affettwati minn bidliet fiżjoloġiċi normali.Xi wħud mill-markaturi attwali relatati mal-kanċer li ġew applikati b'mod wiesa 'f'detezzjoni bikrija u/jew screening wasslu għal dijanjosi żejda.Livelli elevati ta' PSA, għodda ta' screening klinikament akkreditata, jinstabu wkoll f'kundizzjonijiet beninni, bħall-iperplażja tal-prostata u l-prostatite10.Id-dijanjosi żejda u t-trattament żejjed li jirriżulta jwasslu għal kwalità tal-ħajja mnaqqsa minħabba kumplikazzjonijiet tal-musrana, tal-awrina u sesswali28.Bijomarkaturi oħra bbażati fuq il-proteini u użati ħafna fl-ambjent kliniku, bħal CA-125, ma taw l-ebda benefiċċji sinifikanti filwaqt li ġarrbu dijanjosi żejda u trattament żejjed29.L-ispeċifiċità għolja tal-UCOMs għal tumuri malinni tevita dawn in-nuqqasijiet.L-UCOM, PCDHGB7, jiddistingwi b'mod effiċjenti leżjonijiet intraepiteliali squamous ta' grad għoli (HSILs) u kanċer ċervikali minn kampjuni normali u leżjonijiet intraepiteliali squamous ta' grad baxx (LSILs), filwaqt li ħafna bijomarkaturi oħra jistgħu jiddifferenzjaw biss kanċer ċervikali minn kampjuni normali30.Għalkemm PCDHGB7 ma jiskoprix differenzi sinifikanti bejn l-endometriju normali u l-iperplażja endometrijali, jinstabu differenzi sinifikanti bejn l-endometriju normali u l-iperplażja atipika, u jinstabu differenzi saħansitra akbar bejn l-endometriju normali u l-kanċer endometrijali (KE) ibbażati fuq PCDHGB731.UCOMs huma uniċi għal leżjonijiet malinni f'databases u kampjuni kliniċi.Mill-perspettiva tal-pazjent, UCOMs uniċi jnaqqsu l-limitu għall-fehim ta 'indikazzjonijiet kumplessi ta' diversi bijomarkaturi instabbli ta 'prestazzjoni ħażina u l-ansjetà korrispondenti matul il-proċess ta' evalwazzjoni.Mill-perspettiva tal-klini- cian, UCOMs uniċi jiddifferenzjaw tumuri malinni minn leżjonijiet beninni, li jgħinu fit-triaġġ tal-pazjenti u jnaqqas il-proċeduri mediċi bla bżonn u t-trattament żejjed.Għalhekk, UCOMs uniċi jnaqqsu s-sensja tas-sistema medika, itaffu t-tbatija tas-sistema, u jagħmlu disponibbli aktar riżorsi mediċi għal dawk fil-bżonn.

Figura 1 Skematika tal-fluss tax-xogħol tal-GPS għall-iskoperta tal-metilazzjoni tad-DNA25.Linja griża: sekwenza tad-DNA tad-dħul;linja ħamra: DNA trattat b'T4 DNA polymerase, li tissostitwixxi cytosine b'5′-methylcytosine fit-tarf 3′ tal-input;blu C ma Me: ċitosina methylated;blu C: ċitosina mhux metilata;isfar T: thymine25.

Kollox jew xejn

L-UCOMs huma preżenti biss fiċ-ċelloli tal-kanċer u jinstabu b'mod stabbli fi kważi ċ-ċelloli kollha tal-kanċer.HIST1H4F ġie vvalidat biex ikun ipermetilat fi kważi t-tipi kollha ta 'tumur iżda mhux f'kampjuni normali27.Bl-istess mod, PCDHGB7 u SIX6 intwerew ukoll li huma ipermetilati fil-kampjuni kollha tat-tumur iżda mhux fil-kampjuni normali30-32.Din il-karatteristika unika ttejjeb b'mod sinifikanti l-prestazzjoni tal-UCOMs fir-rigward tal-limitu ta 'skoperta u sensittività.Ftit daqs 2% taċ-ċelloli tal-kanċer jistgħu jiġu differenzjati fil-kampjuni, u jagħmlu l-UCOMs bijomarkatur ħafna aktar sensittiv mill-biċċa l-kbira tal-bijomarkaturi eżistenti30. jissuġġerixxi potenzjal dijanjostiku fqir33.Il-prevalenza baxxa ta' mutazzjonijiet KRAS fil-kanċer tal-kolorektum tillimita KRAS flimkien ma' bijomarkaturi oħra.Fil-fatt, taħlita ta 'bijomarkaturi tista' tidher promettenti inizjalment, iżda mhux dejjem tiġġenera riżultat sodisfaċenti filwaqt li turi ħoss ferm akbar fl-analiżi ta 'skoperta u normalment tinvolvi proċeduri sperimentali aktar ikkumplikati.B'kuntrast, PCDHGB7 u UCOMs oħra jeżistu fil-kanċers kollha.L-UCOMs jiskopru komponenti kanċeroġeni f'tipi differenti ta 'kampjuni tal-kanċer bl-akbar preċiżjoni filwaqt li jeqirdu proċessi kumplessi ta' analiżi tal-kanċellazzjoni tal-istorbju.Mhuwiex diffiċli li tiskopri l-kanċer f'kampjun abbundanti, iżda huwa estremament ta 'sfida li tiskopri l-kanċer f'kampjun żgħir.L-UCOMs huma kapaċi jiskopru ammonti żgħar ta 'kanċer.

Figura 2 Karatteristiċi tal-UCOMs.

Sejbien tal-kanċer qabel bidliet patoloġiċi

UCOMs jistgħu jiġu skoperti fl-istadju ta 'qabel il-kanċer qabel bidliet patoloġiċi.Bħala bijomarkaturi epiġenetiċi, l-anormalitajiet tal-UCOM iseħħu fi stadju aktar bikri mill-anormalitajiet fenotipiċi u jistgħu jinstabu matul it-tumuriġenesi, il-progressjoni u l-metastasi34,35.Is-sensittività tal-UCOM maż-żmien ittejjeb il-prestazzjoni tal-UCOM fl-iskoperta tal-kanċer fi stadju bikri u leżjonijiet pre-kanċeroġeni.L-iskoperta ta 'kanċer bikri abbażi ta' bijopsiji u ċitoloġija tista 'tkun diffiċli anke għall-patoloġisti bl-aktar esperjenza.Bijopsija waħda miksuba permezz ta' kolposkopija ġiet irrappurtata bħala pożittiva f'60.6% tal-kampjuni HSIL+.Bijopsiji addizzjonali huma meħtieġa għal leżjonijiet multipli biex tiżdied is-sensittività36.B'kuntrast, l-UCOM, PCDHGB7, għandu sensittività ta' 82% għall-kampjuni HSIL+, li jaqbeż is-sensittività tal-bijopsiji u l-biċċa l-kbira tal-bijomarkaturi30.Il-markatur tal-metilazzjoni, FAM19A4, għandu sensittività ta' 69% għal CIN2+, li huwa simili għaċ-ċitoloġija, iżda ma jistax jiddifferenzja CIN1 minn kampjuni normali37.L-UCOMs intwerew li huma bijomarkatur ta' sejbien bikri ħafna aktar sensittiv.Meta mqabbla ma' patoloġisti bbażati fuq l-esperjenza, l-UCOMs għandhom sensittività ta' skoperta superjuri għal kanċer fi stadju bikri, li min-naħa tagħha tikkontribwixxi għal pronjosi u sopravivenza tal-kanċer imtejba30.Barra minn hekk, l-UCOMs joffru pjattaforma ta’ sejbien li hija aċċessibbli għal żoni li m’għandhomx patoloġisti b’esperjenza u ttejjeb ħafna l-effiċjenza tas-sejbien.Bi proċeduri uniformi ta' teħid ta' kampjuni u skoperta, id-detezzjoni tal-UCOM tagħti riżultati stabbli u faċli biex jiġu interpretati li jaqblu aħjar għal protokoll ta' screening li jeħtieġ inqas persunal professjonali u riżorsi mediċi.

Faċli biex tiskopri

Il-metodi attwali għall-iskoperta tal-metilazzjoni tad-DNA huma kkumplikati u jieħdu ħafna ħin.Ħafna mill-metodi jeħtieġu trasformazzjoni tal-bisulfite, li tikkawża telf fil-kwalità tal-kampjun u possibbilment tipproduċi riżultati instabbli u mhux preċiżi.Ir-riproduċibilità fqira kkawżata mit-trattament bisulfite potenzjalment twassal għal konfużjoni għat-tobba u l-pazjenti u tinterferixxi aktar mal-istrateġiji ta 'segwitu u/jew trattament.Għalhekk, immodifikajna aktar il-metodu ta 'sejbien UCOM biex nevitaw it-trattament problematiku tal-bisulfite tal-kampjuni, jakkomodaw ir-rekwiżiti tal-applikazzjoni klinika u ntejbu l-aċċessibilità.Aħna żviluppajna metodu ġdid bl-użu ta 'enzimi ta' restrizzjoni sensittivi għall-metilazzjoni flimkien ma 'PCR kwantitattiv fluworexxenti f'ħin reali (Me-qPCR) biex tikkwantifika l-istatus ta' metilazzjoni ta 'UCOMs fi żmien 3 sigħat bl-użu ta' proċeduri ta 'immaniġġjar faċli (Figura 3).Me-qPCR jista' jakkomoda diversi tipi ta' kampjuni, bħal ġbir kliniku ta' fluwidi tal-ġisem u kampjuni ta' awrina miġbura minnha nnifisha.Kampjuni kliniċi miġbura jistgħu jiġu pproċessati, maħżuna, u faċilment jipproċedu għall-iskoperta bl-użu ta 'estrazzjoni tad-DNA standardizzata u awtomatizzata.Id-DNA estratt jista 'mbagħad jiġi applikat direttament fuq il-pjattaforma Me-qPCR għal reazzjoni f'pot wieħed u riżultati ta' kwantifikazzjoni tal-output.Wara analiżi sempliċi tar-riżultat bl-użu ta' mudelli dijanjostiċi mwaħħla u validati għal tipi speċifiċi ta' kanċer, id-determinazzjoni finali tar-riżultati ta' sejbien UCOM tiġi interpretata u ppreżentata bħala valur semi-kwantitattiv.Il-pjattaforma Me-qPCR taqbeż il-bisulfite-pyrosequencing tradizzjonali fl-iskoperta UCOM filwaqt li tiffranka 3 sigħat ta 'konverżjoni ta' bisulfite, skont il-protokoll tal-kit EZ DNA Methylation-Gold.Il-pjattaforma innovattiva ta 'skoperta ta' metilazzjoni tagħmel is-sejbien UCOM aktar stabbli, aktar preċiż, u aktar aċċessibbli30.

Figura 3 Proċess ta' skoperta ta' UCOMs.It-tipi ta' kampjuni jinkludu BALF ikkampjunat professjonalment, Pap brush, u/jew awrina miġbura minnha nnifisha.Il-proċess ta 'estrazzjoni tad-DNA jista' jiġi akkomodat għal estrattur awtomatiku, li l-prodott tiegħu jista 'jiġi skopert direttament mill-qPCR.

Applikazzjoni ta' UCOMs

Kanċer tal-pulmun

Il-kanċer tal-pulmun huwa t-tieni kanċer l-aktar frekwenti u l-aktar letali madwar id-dinja, li jammonta għal 11.4% tal-każijiet ġodda u 18.0% tal-imwiet ġodda1.Fost id-dijanjosi kollha, 85% huma kanċer tal-pulmun taċ-ċelluli mhux żgħar (NSCLC) u 15% huma kanċer tal-pulmun taċ-ċelluli żgħar (SCLC), li għandu livell ogħla ta’ malinn38.L-iskannjar tat-tomografija kompjuterizzata b'doża baxxa (LDCT) huwa l-metodu ta' skrining rakkomandat bħalissa għall-kanċer tal-pulmun u ntwera li jtejjeb l-iskoperta bikrija u jnaqqas il-mortalità6;madankollu, minħabba l-ispeċifiċità baxxa u l-aċċessibbiltà fqira, l-LDCT għad irid iservi bħala metodu ta' screening sodisfaċenti, bħalma jagħmlu markaturi komuni oħra tal-kanċer, bħal CEA39.L-ispejjeż u l-potenzjal għal dijanjosi mitlufa u dijanjosi ħażina tal-istrateġija tal-iskrining tal-LDCT jimpedixxu l-progress tal-promozzjoni tal-iskrining tal-kanċer tal-pulmun40.HIST1H4F, UCOM, għandu potenzjal enormi bħala bijomarkatur ta' sejbien bikri f'kampjuni ta' fluwidu bronkoalveolari (BALF)27.HIST1H4F huwa ipermetilat fl-adenokarċinoma tal-pulmun u l-karċinoma taċ-ċelluli squamous tal-pulmun, b'ispeċifiċità ta 'skoperta ta' 96.7% u sensittività ta '87.0% (Figura 4A), u prestazzjoni eċċezzjonali għall-kanċer tal-istadju I27.HIST1H4F għandu speċifiċità ta' 96.5% u sensittività ta' 85.4% għal NSCLC, u 96.5% u 95.7%, rispettivament, għal SCLC27.Barra minn hekk, kampjuni ta’ tmien tipi oħra ta’ kanċer, inklużi kanċer tal-frixa u tal-kolorektum, vvalidaw li HIST1H4F huwa ipermetilat fit-tmien tipi kollha27.

Kanċer ċervikali

Il-kanċer ċervikali kien ir-raba’ l-aktar kanċer li ġie djanjostikat b’mod frekwenti u r-raba’ kawża ewlenija ta’ mwiet mill-kanċer fin-nisa fl-2020, li jammonta għal 3.1 % tal-każijiet ġodda u 3.4 % tal-imwiet relatati mal-kanċer globalment1.Biex jiġi eliminat il-kanċer ċervikali sal-2030, kif propost mid-WHO, l-iskoperta bikrija tal-kanċer ċervikali hija neċessità.Jekk jinstabu fi stadju bikri, ir-rata ta 'sopravivenza ta' 5 snin tilħaq 92% b'kanċer ċervikali invażiv41.Il-linji gwida tas-Soċjetà Amerikana tal-Kanċer (ACS) jissuġġerixxu testijiet taċ-ċitoloġija ċervikali, testijiet primarji tal-HPV, jew cotests għall-iskrining42.Iċ-ċitoloġija ċervikali hija invażiva u tista' tiskopri biss 63.5% tal-każijiet CIN2+37.

PCDHGB7, b'kuntrast, wettaq ħafna aħjar bl-użu ta 'Pap smears u tnixxijiet vaġinali, u jista' jiddifferenzja b'mod effiċjenti HSIL minn LSIL fi stadju ultra-bikri.PCDHGB7 waħdu għandu sensittività ta '100.0% u speċifiċità ta' 88.7% għall-kanċer ċervikali (Figura 4B), u sensittività ta '82.1% u speċifiċità ta' 88.7% għal kampjuni HSIL+30.PCDHGB7 għandu wkoll sensittività ta '90.9% u speċifiċità ta' 90.4% f'kampjuni ta 'sekrezzjoni vaġinali għall-kanċer ċervikali, li huma ħafna aktar faċli biex jinġabru30.Meta kkombinat mat-test HPV ta' riskju għoli (hr) jew it-Test taċ-ċitoloġija Thinprep (TCT), PCDHGB7 għandu sensittività miżjuda ta '95.7% u speċifiċità ta' 96.2%, li jaqbeż b'mod sinifikanti lil dik tat-test hrHPV (20.3%),TCT (51.2%) ), u t-tnejn magħquda (57.8%) għall-kanċer ċervikali30.PCDHGB7 intwera wkoll li huwa ipermetilat fi 17-il tip ta' kanċer mid-database TCGA, li jindika l-adegwatezza tiegħu fil-familja UCOM30.

Figura 4 UCOMs ġew ivvalidati f'erba 'tipi ta' kanċer fi studji kliniċi fuq skala kbira.A. Prestazzjoni ta 'HIST1H4F, a UCOM, fl-iskoperta tal-kanċer tal-pulmun ta' 508 kampjun.B. Prestazzjoni ta 'PCDHGB7, a UCOM, fl-iskoperta tal-kanċer ċervikali ta' 844 kampjun.C. Prestazzjoni ta 'PCDHGB7, a UCOM, fl-iskoperta tal-kanċer endometrijali ta' 577 kampjun ta 'pinzell ta' Pap u Tao endometrijali.D. Prestazzjoni ta 'SIX6, a UCOM, fl-iskoperta tal-kanċer uroteljali ta' 177 kampjun.

Il-KE hija waħda mill-aktar kanċer tas-sistema riproduttiva tan-nisa komuni madwar id-dinja, b'madwar 4.2 miljun każ ġdid u 1% ta' mwiet relatati mal-kanċer kull sena1.B'dijanjosi ta' suċċess fi stadju bikri, l-EC titfejjaq u għandha rata ta' sopravivenza ta' 5 snin ta' 95% għall-kanċer tal-istadju I.Pazjenti li huma sintomatiċi, bħal fsada anormali fl-utru, jirċievu evalwazzjoni klinika perjodika u jgħaddu minn proċeduri ta 'bijopsija invażivi u bl-uġigħ, minkejja li eventwalment 5%–10% biss jiżviluppaw EC43.Ultra-sound transvaġinali, bħala l-metodu ta' sejbien komuni, huwa ferm inaffidabbli minħabba l-inkapaċità tiegħu li jiddistingwi bidliet endometrijali beninni minn malinni u r-rata għolja ta' pożittivi foloz44.

Twettaq paragun parallel tas-serum CA-125, bijomarkatur tal-KE implimentat b'mod wiesa', u PCDHGB7.Is-serum CA-125 kellu sensittività ta' 24.8%, li jissuġġerixxi li CA-125 huwa markatur inadegwat għall-EC minkejja speċifiċità ta' 92.3%31.L-iskoperta ta' PCDHGB7 bl-użu ta' kampjuni ta' xkupilji Pap ipproduċiet sensittività ta' 80.65% u speċifiċità ta' 82.81% għall-istadji ECatall, filwaqt li brush Tao kellu sensittività ta' 61.29% u speċifiċità ta' 95.31%31.Il-mudell dijanjostiku PCDHGB7, ibbażat fuq Me-qPCR, ta sensittività ta '98.61%, speċifiċità ta' 60.5%, u preċiżjoni ġenerali ta '85.5%, bl-użu ta' kampjuni ta 'brush Pap u Tao (Figura 4C)31.

Kanċer uroteljali

Il-kanċer uroteljali, li jikkonsisti f'kanċer tal-bużżieqa tal-awrina, tal-pelvi renali u tal-ureter, kien is-seba' kanċer l-aktar dijanjostikat ta' spiss fl-2020 madwar id-dinja, u kkawża 5.2% tal-każijiet ġodda u 3.9% tal-imwiet1.Il-kanċers uroteljali, li aktar minn 50% minnhom huma kanċer tal-bużżieqa tal-awrina, kienu r-raba' kanċer l-aktar dijanjostikat ta' spiss fl-Istati Uniti fl-2022, li jammontaw għal 11.6% tal-każijiet dijanjostikati ġodda3.Madwar 75% tal-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina huma kklassifikati bħala kanċer tal-bużżieqa tal-awrina mhux invażiv tal-muskoli ristrett għall-mukuża jew is-sottomukoża45.Bijopsija taċ-ċistoskopija hija l-istandard tad-deheb għad-dijanjosi tal-kanċer uroteljali implimentata permezz ta 'ibridizzazzjoni in situ ta' fluworexxenza (FISH) u testijiet taċ-ċitoloġija.IL-FISH u ċ-ċitoloġija għandhom prestazzjoni dijanjostika fqira, u ċ-ċistoskopija hija intrużiva u għandha r-riskju sottostanti ta 'mikroleżjonijiet nieqsa, interpretazzjoni ħażina tal-leżjonijiet, u potenzjalment tikkawża tixrid jew rikaduta tal-kanċer46.L-UCOM validat qabel, PCDHGB7, intwera wkoll li kien ipermetilat fil-kanċer uroteljali, b'erja taħt il-kurva ta '0.86, li tissuġġerixxi kapaċità dijanjostika potenzjali30.Biex tivvalida aktar UCOMs u takkomoda aħjar aktar tipi ta 'kampjuni, SIX6, UCOM ġdid, ġie eżaminat u wera potenzjal dijanjostiku eċċellenti fl-iskoperta bikrija tal-kanċer uroteljali bl-użu ta' kampjuni tal-awrina fuq il-pjattaforma Me-qPCR.L-iskoperta ta 'SIX6 bl-użu ta' kampjuni ta 'l-awrina wriet sensittività kompetittiva ta' 86.7% u speċifiċità ta '90.8% (Figura 4D), filwaqt li ma kinitx invażiva u faċli biex tinkiseb32.Il-potenzjal ta' SIX6 fil-monitoraġġ tal-metastasi u l-evalwazzjoni tal-effikaċja tat-trattament bħalissa qed jiġi investigat.

Il-futur u l-isfidi

L-UCOMs għandhom prestazzjoni qawwija fil-potenzjal dijanjostiku ta’ kanċer multipli, iżda fadal ħafna xogħol xi jsir.Ilna nespandu l-lista tal-UCOMs u konna qed nivvalidaw b'mod attiv l-UCOMs f'aktar tipi ta' kanċer, inklużi dawk li huma tradizzjonalment diffiċli biex jinstabu.Ir-riżultati tal-validazzjoni mid-databases tat-TCGA komplew jikkorroboraw l-applikazzjoni tal-UCOMs f'aktar tipi ta' kanċer u aktar sitwazzjonijiet.F'investigazzjoni preliminari, l-UCOMs intwerew li għandhom potenzjal dijanjostiku robust għal kolanġjokarċinomi u adenokarċinomi tal-frixa, li huma kważi impossibbli li jiġu djanjostikati fi stadju bikri bil-metodi ta 'screening attwali32,47.Il-kapaċità li jinstabu kanċer rari b'UCOMs tista' tiġi utilizzata b'DNA tat-tumur li jiċċirkola (ctDNA) permezz ta' pjattaforma mtejba ta' bijopsija likwida48.Studju li jinvolvi panel ta 'detezzjoni tal-pan-kanċer ibbażat fuq id-DNA tal-plażma ta sensittività ta' 57.9%49.Minkejja l-ispeċifiċità għolja, il-prestazzjoni ġenerali turi li għad hemm lok għal titjib.

Il-karatteristiċi uniċi tal-UCOMs appoġġaw ukoll l-investigazzjoni tal-potenzjal tal-UCOM fl-evalwazzjoni tal-effikaċja tat-trattament u l-monitoraġġ tar-rikorrenza.Skont il-Kriterji ta' Evalwazzjoni tar-Rispons f'Tumuri Solidi (RECIST), l-immaġini mediċi hija l-metodoloġija rakkomandata għall-monitoraġġ tar-rikorrenza u l-evalwazzjoni tal-effikaċja tat-trattament, filwaqt li l-markaturi tat-tumur jintużaw waħedhom għall-valutazzjoni50.Fir-realtà, madankollu, l-approċċi tal-immaġini huma affettwati ħafna mill-frekwenza u l-ħin, u għalhekk jesponu lill-pazjenti għal riskju u spejjeż ogħla51,52.SIX6 ġie vvalidat biex iservi bħala tbassir għall-metastasi tal-kanċer tas-sider32.Il-monitoraġġ tas-ctDNA bbażat fuq bijopsija likwida jippermetti sorveljanza f'ħin reali fuq xhur minimi ta' mard residwu qabel is-sejbien radjoloġiku, idealment jittardja u jipprevjeni l-progressjoni tal-kanċer relatata ma' rikaduta53.Riżultati preliminari jissuġġerixxu li l-UCOMs jirriflettu l-livell ta’ ipermetilazzjoni tal-kanċer f’ħin reali immedjatament wara l-kirurġija u t-trattament32.Is-sensittività għolja murija mill-UCOMs u l-applikabilità f'tipi multipli ta 'kampjuni mhux intrużivi jippermettu lill-UCOMs iservu bħala bijomarkatur preċiż ta' monitoraġġ tar-rikorrenza filwaqt li jżommu konformità għolja tal-pazjent.

Fl-istess ħin, l-aċċessibbiltà pubblika għat-test hija kwistjoni ewlenija oħra li teħtieġ sforz addizzjonali.Filwaqt li l-kollaborazzjonijiet ta 'sejbien UCOM ġew adottati f'aktar sptarijiet bit-tama li jkunu ta' benefiċċju għal aktar pazjenti, skoperti u screenings pro bono twettqu b'mod attiv fiċ-Ċina rurali.L-UCOMs jeħtieġu aċċessibilità mtejba biex jikkwalifikaw bħala għodda ta' skrining fattibbli, speċjalment għal żoni sottożviluppati.

Filwaqt li r-riżultati tal-applikazzjoni tal-UCOM f'detezzjoni bikrija huma promettenti, jeżistu ħafna mhux magħrufa dwar l-UCOM.B'esplorazzjoni attiva, riċerka addizzjonali hija ġġustifikata dwar għaliex l-UCOMs huma universalment preżenti fil-kanċer.Il-mekkaniżmi sottostanti ta 'regolamentazzjoni epiġenetika sottostanti UCOMs huma denji ta' aktar investigazzjoni, li jistgħu jiġġustifikaw direzzjoni ġdida għat-terapewtika tal-kanċer.Nirritornaw għall-interazzjoni bejn l-omoġenità tat-tumur u l-eteroġeneità, aħna interessati għaliex l-UCOMs jistgħu jkunu eċċezzjoni għall-maġġoranza tal-bijomarkaturi tal-kanċer li huma marbuta sewwa ma 'tipi speċifiċi ta' kanċer.Ir-rwol tal-aberrazzjonijiet tal-metilazzjoni tad-DNA identifikati mill-UCOM fit-tumuriġenesi, il-progressjoni tat-tumur u l-metastasi ma ġiex determinat fil-proċess tat-telf u l-kisba mill-ġdid tal-identità taċ-ċelluli u jeħtieġ spezzjoni bir-reqqa.Interess ewlieni ieħor jinsab fl-ambitu tal-inkorporazzjoni tal-karatteristika tal-omoġeneità tal-UCOMs b'markaturi uniċi għat-tessuti bit-tama li toqrob is-sejbien preċiż ta 'traċċi tal-kanċer u l-identifikazzjoni tal-oriġini tat-tessuti tat-tumur b'mod invers.L-UCOMs jistgħu jkunu għodda ideali biex jipprevjenu l-kanċer, jiskopru l-kanċer, u potenzjalment jiddefendu u jeliminaw il-kanċer.

Agħti appoġġ

Dan ix-xogħol kien appoġġjat mill-Programm Nazzjonali ta 'R&D Ewlenin taċ-Ċina (Għotja Nru. 2022BEG01003), il-Fondazzjoni Nazzjonali tax-Xjenza Naturali taċ-Ċina (Għotja Nri. 32270645 u 32000505), Għotja mill-Kummissjoni tas-Saħħa Provinċjali ta' Heilongjiang (Għotja Nru 2020-111) , u Għotja minn Heze Science and Technology Institute (Għotja Nru 2021KJPT07).

Dikjarazzjoni ta' kunflitt ta' interess

Wei Li huwa d-Direttur R&D għal Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd Wenqiang Yu iservi fuq il-Bord Konsultattiv Xjentifiku ta 'Epiprobe.W. Yu u Epiprobe approvaw privattivi pendenti relatati ma 'dan ix-xogħol.L-awturi l-oħra kollha ma jiddikjaraw l-ebda interessi li jikkompetu.

Kontribuzzjonijiet tal-awtur

Ikkonċeput u ddisinjat il-proġett: Chengchen Qian u Wenqiang Yu.

Kiteb il-karta: Chengchen Qian.

Għamel l-illustrazzjonijiet: Chengchen Qian.

Irrevedi u editja l-manuskritt: Xiaolong Zou, Wei Li, Yinshan Li u Wenqiang Yu.

Referenzi

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, LaversanneM, Soerjomataram I, Jemal A, et al.Statistika Globali tal-Kanċer 2020: stimi GLOBOCAN ta'

inċidenza u mortalità madwar id-dinja għal 36 kanċer f'185 pajjiż.CA Cancer J Clin.2021;71: 209-49.

2. Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, He S, et al.Statistika tal-kanċer fiċ-Ċina u l-Istati Uniti, 2022: profili, xejriet u determinanti.Chin MedJ (Ingli).2022;135: 584-90.

3. Siegel RL, Miller KD, WagleNS, JemalA.Statistika tal-kanċer, 2023. CA Cancer J Clin.2023;73: 17-48.

4. Crosby D, BhatiaS, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, et al.Sejbien bikri tal-kanċer.Xjenza.2022;375: eaay9040.

5. Ladabaum U, Dominitz JA, KahiC, Schoen RE.Strateġiji għal

screening tal-kanċer tal-kolorektum.Gastroenteroloġija.2020;158: 418-32.

6. Tanoue LT, Tanner NT, Gould MK, Silvestri GA.Screening tal-kanċer tal-pulmun.Am J Respir Crit Care Med.2015;191: 19-33.

7. Bouvard V, WentzensenN, Mackie A, Berkhof J, BrothertonJ, Giorgi-Rossi P, et al.Il-perspettiva tal-IARC dwar l-iskrining tal-kanċer ċervikali.N EnglJ Med.2021;385: 1908-18.

8. Xue P, Ng MTA, QiaoY.L-isfidi tal-kolposkopija għall-iskrinjar tal-kanċer ċervikali f'LMICs u soluzzjonijiet bl-intelliġenza artifiċjali.BMC Med.2020;18: 169.

9. Johnson P, Zhou Q, Dao DY, Lo YMD.Bijomarkaturi li jiċċirkolaw fid-dijanjosi u l-ġestjoni tal-karċinoma epatoċellulari.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022;19: 670-81.

10. Van PoppelH, Albreht T, Basu P, HogenhoutR, CollenS, Roobol M. Serum PSA-sejba bikrija tal-kanċer tal-prostata fl-Ewropa u globalment: passat, preżenti u futur.Nat Rev Urol.2022;19:

562-72.

11. HolyoakeA, O'Sullivan P, Pollock R, Best T, Watanabe J, KajitaY,

et al.Żvilupp ta 'test ta' l-awrina RNA multiplex għall-iskoperta u stratifikazzjoni ta 'karċinoma taċ-ċelluli transizzjonali tal-bużżieqa.Clin Cancer Res.2008;14: 742-9.

12. Feinberg AP, Vogelstein B. Hypomethylation tiddistingwi ġeni ta 'xi kanċers umani mill-kontropartijiet normali tagħhom.Natura.1983;301: 89-92.

13. Ng JM, Yu J. Promotur ipermetilazzjoni ta 'ġeni li jrażżnu t-tumur bħala bijomarkaturi potenzjali fil-kanċer tal-kolorektum.IntJ Mol Sci.2015;16: 2472-96.

14. Esteller M. Epigenomics tal-kanċer: metilomi tad-DNA u mapep tal-modifika tal-histone.Nat Rev Genet.2007;8: 286-98.

15. Nishiyama A, Nakanishi M. Navigazzjoni fil-pajsaġġ tal-metilazzjoni tad-DNA tal-kanċer.Xejriet Genet.2021;37: 1012-27.

16. Xie W, Schultz MD, ListerR, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, et al.Analiżi epiġenomika ta 'divrenzjar multilineage ta' ċelloli staminali embrijoniċi umani.Ċellula.2013;153: 1134-48.

17. Li Y, Zheng H, Wang Q, Zhou C, WeiL, Liu X, et al.Analiżi tal-ġenoma kollu jiżvelaw rwol ta 'Polycomb fil-promozzjoni tal-ipometilazzjoni tal-widien tal-metilazzjoni tad-DNA.Ġenoma Biol.2018;19:18.

18. Koch A, JoostenSC, Feng Z, de Ruijter TC, DrahtMX, MelotteV,

et al.Analiżi tal-metilazzjoni tad-DNA fil-kanċer: post rivedut.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 459-66.

19. KleinEA, Richards D, Cohn A, TummalaM, Lapham R, Cosgrove D, et al.Validazzjoni klinika ta' test ta' skoperta bikrija ta' multi-kanċer ibbażat fuq il-metilazzjoni bl-użu ta' sett ta' validazzjoni indipendenti.Ann Oncol.2021;32: 1167-77.

20. Hanahan D, Weinberg RA.Il-karatteristiċi tal-kanċer.Ċellula.2000;100: 57-70.

21. Hanahan D. Marki tal-kanċer: dimensjonijiet ġodda.Cancer Discov.2022;12: 31-46.

22. Schwartzberg L, Kim ES, Liu D, Schrag D. Onkoloġija ta 'preċiżjoni: min, kif, x', meta, u meta le?Am Soc Clin Oncol Educ Book.2017: 160-9.

23. Liu H, Meng X, Wang J. Methylation kwantitattiva f'ħin reali

skoperta tal-ġene PAX1 fl-iskrining tal-kanċer ċervikali.IntJ Gynecol Cancer.2020;30: 1488-92.

24. Imperiale TF, RansohoffDF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, et al.Ittestjar tad-DNA ta' multitargetstool għall-iskrinjar tal-kanċer tal-kolorektum.N EnglJ Med.2014;370: 1287-97.

25. Li J, Li Y, Li W, Luo H, Xi Y, Dong S, et al.Pożizzjonament gwida

is-sekwenzjar jidentifika mudelli aberranti ta 'metilazzjoni tad-DNA li jbiddlu l-identità taċ-ċelluli u n-netwerks ta' sorveljanza tat-tumur-immuni.Ġenoma

Riż.2019;29: 270-80.

26. Gao Q, LinYP, Li BS, Wang GQ, Dong LQ, Shen BY, et al.Sejbien mhux intrużiv ta 'ħafna kanċer billi tiċċirkola sekwenzar ta' metilazzjoni tad-DNA mingħajr ċelluli (THUNDER): studji ta 'żvilupp u validazzjoni indipendenti.Ann Oncol.2023;34: 486-95.

27. Dong S, Li W, Wang L, Hu J, Song Y, Zhang B, et al.Ġeni relatati mal-histone huma ipermetilati fil-kanċer tal-pulmun u ipermetilati

HIST1H4F jista' jservi bħala bijomarkatur pan-kanċer.Cancer Res.2019;79: 6101-12.

28. HeijnsdijkEA, Wever EM,AuvinenA, Hugosson J, Ciatto S, Nelen V, et al.Effetti tal-kwalità tal-ħajja tal-iskrining tal-antiġen speċifiku għall-prostata.N EnglJ Med.2012;367: 595-605.

29. LuzakA, Schnell-Inderst P, Bühn S, Mayer-Zitarosa A, Siebert U. Clinical effectiveness of cancer screening biomarker tests offered as self-pay health service: a systematic review.Eur J Saħħa Pubblika.2016;26: 498-505.

30. Dong S, Lu Q,Xu P, Chen L, Duan X, Mao Z, et al.

PCDHGB7 ipermetilat bħala markatur universali biss tal-kanċer u l-applikazzjoni tiegħu fl-iskrining bikri tal-kanċer ċervikali.Clin Transl Med.2021;11: e457.

31. Yuan J, Mao Z, Lu Q,Xu P, Wang C, Xu X, et al.PCDHGB7 ipermetilat bħala bijomarkatur għal skoperta bikrija ta 'kanċer endometrijali f'kampjuni ta' xkupilji endometrijali u scrapings ċervikali.Front Mol Biosci.2022;8: 774215.

32. Dong S, Yang Z,Xu P, Zheng W, Zhang B, Fu F, et al.Reċiprokament

modifika epiġenetika esklussiva fuq SIX6 b'ipermetilazzjoni għal stadju prekanċeruż u traċċar ta 'emerġenza ta' metastasi.Sinjal Transduct Target Ther.2022;7: 208.

33. Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. Mutazzjoni KRAS: minn mhux drogi għal droga fil-kanċer.Sinjal Transduct Target Ther.2021;6: 386.

34. Belinsky SA, Nikula KJ, PalmisanoWA, MichelsR, SaccomannoG, GabrielsonE, et al.Il-metilazzjoni aberranti ta 'p16 (INK4a) hija avveniment bikri fil-kanċer tal-pulmun u bijomarkatur potenzjali għal dijanjosi bikrija.Proc Natl Acad Sci U SA.1998;95: 11891-6.

35. Robertson KD.Il-metilazzjoni tad-DNA u l-mard tal-bniedem.Nat Rev Genet.2005;6: 597-610.

36. WentzensenN, Walker JL, Gold MA, Smith KM, ZunaRE,

Mathews C, et al.Bijopsiji multipli u skoperta ta 'prekursuri tal-kanċer ċervikali fil-kolposkopija.J Clin Oncol.2015;33: 83-9.

37. De Strooper LM, Meijer CJ, Berkhof J, Hesselink AT, Snijders

PJ, Steenbergen RD, et al.Analiżi tal-metilazzjoni tal-FAM19A4

ġene fil-scrapes ċervikali huwa effiċjenti ħafna fl-iskoperta ċervikali

karċinomi u leżjonijiet CIN2/3 avvanzati.Cancer Prev Res (Phila).2014;7: 1251-7.

38. Tajlandiż AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS.Kanċer tal-pulmun.Lancet.2021;398: 535-54.

39. Grunnet M, Sorensen JB.Antiġen karċinoembrijoniku (CEA) bħala markatur tat-tumur fil-kanċer tal-pulmun.Kanċer tal-pulmun.2012;76: 138-43.

40. Wood DE, KazerooniEA, Baum SL, EapenGA, EttingerDS, Hou L, et al.Screening tal-Kanċer tal-Pulmun, Verżjoni 3.2018, Linji Gwida ta' Prattika Klinika tal-NCCN fl-Onkoloġija.J Natl Compr Canc Netw.2018;16: 412-41.

41. Soċjetà Amerikana tal-Kanċer.Fatti u ċifri dwar il-kanċer.Atlanta, GA, USA: Soċjetà Amerikana tal-Kanċer;2023 [aġġornat 2023 1 ta’ Marzu;iċċitata 2023 Awwissu 22].

42. FonthamETH, Wolf AMD, Church TR, EtzioniR, Flowers CR,

Herzig A, et al.Screening tal-kanċer ċervikali għal individwi f'riskju medju: aġġornament tal-linji gwida tal-2020 mill-American Cancer Society.CA Cancer J Clin.2020;70: 321-46.

43. Clarke MA, Long BJ, Del Mar MorilloA, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. Assoċjazzjoni tar-riskju tal-kanċer endometrijali b'fsada wara l-menopawża fin-nisa: reviżjoni sistematika u meta-analiżi.JAMA Intern Med.2018;178: 1210-22.

44. Jacobs I, Gentry-MaharajA, Burnell M, ManchandaR, Singh N,

Sharma A, et al.Sensittività ta 'screening transvaġinali bl-ultrasound

għall-kanċer endometrijali f'nisa wara l-menopawża: studju ta' kontroll tal-każ fi ħdan il-koorti UKCTOCS.Lancet Oncol.2011;12: 38-48.

45. BabjukM, Burger M, CompératEM, Gontero P, MostafidAH,

PalouJ, et al.Linji Gwida tal-Assoċjazzjoni Ewropea tal-Uroloġija dwar Kanċer tal-Bużżieqa tal-Awrina mhux invażiv fil-muskoli (TaT1 u Karċinoma In Situ) -

Aġġornament 2019.Eur Urol.2019;76: 639-57.

46. Aragona-Ching JB.Sfidi u avvanzi fid-dijanjosi, il-bijoloġija u t-trattament tal-karċinomi tal-passaġġ uroteljali u tal-bużżieqa tal-awrina.Urol Oncol.2017;35: 462-4.

47. Rizvi S, KhanSA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ.

Cholangiocarcinoma - kunċetti li qed jevolvu u strateġiji terapewtiċi.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 95-111.

48. Ye Q, Ling S, Zheng S, Xu X. Bijopsija likwida f'epatoċellulari

karċinoma: ċelluli tat-tumur li jiċċirkolaw u DNA tat-tumur li jiċċirkola.Mol Kanċer.2019;18: 114.

49. Zhang Y, Yao Y, Xu Y, Li L, Gong Y, Zhang K, et al.Pan-kanċer

sejbien tad-DNA tat-tumur li jiċċirkola f'aktar minn 10,000 pazjent Ċiniż.Nat Commun.2021;12:11.

50. Eisenhauer EA, Therasse P, BogaertsJ, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al.Kriterji ġodda ta' evalwazzjoni tar-rispons f'tumuri solidi: linja gwida RECIST riveduta (verżjoni 1.1).Eur J Kanċer.2009;45: 228-47.

51. LitièreS, Collette S, de Vries EG, Seymour L, BogaertsJ.RECIST - titgħallem mill-passat biex nibnu l-futur.Nat Rev Clin Oncol.

2017;14: 187-92.

52. Seymour L, BogaertsJ, Perrone A, FordR, Schwartz LH, Mandrekar S, et al.iRECIST: linji gwida għall-kriterji ta' rispons għall-użu fi provi

ittestjar immunoterapewtiċi.Lancet Oncol.2017;18: e143-52.

53. PantelK, Alix-Panabières C. Bijopsija likwida u mard residwu minimu – l-aħħar avvanzi u implikazzjonijiet għall-kura.Nat Rev Clin Oncol.2019;16: 409-24.

Aċċita dan l-artikolu bħala: Qian C, Zou X, Li W, Li Y, Yu W. The outpost against cancer: universal cancer only markers.Kanċer Biol Med.2023;20: 806-815.

doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0313

Ħin tal-post: Mejju-07-2024

L-imbiegħed kontra l-kanċer: kanċer universali biss markaturi